军医谈癌症患者EGFR基因突变检测的临床意义

      解放军306医院病理科沈小英

　　世界癌症报告统计，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一，癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。我国癌症发病率接近世界水平，但死亡率高于世界水平。在癌症治疗中，传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用,因此，选择特异的分子靶点进行治疗日益受到人们的重视，在取得明显疗效的同时，又可以避免对正常细胞的伤害。EGFR是目前国内外研究者公认的一个肿瘤靶向治疗分子。EGFR突变是癌症患者是否对TKI敏感的强预测因子,各项研究也表明EGFR在多种肿瘤细胞中存在突变或扩增的情况。

　　EGFR（epidermal growth factor receptor family）人类表皮生长因子受体家族属于酪氨酸激酶受体家族，也被称作HER家族或erbB家族, EGFR家族成员的结构相似，都包括胞外区、跨膜区、胞内区三部分。EGFR诱导癌症至少通过3种机制：EGFR配体的过表达、EGFR的扩增或EGFR的突变活化。其中以EGFR的突变活化为主要机制。目前靶向EGFR的药物主要有两类：一类是作用于EGFR胞外区的单克隆抗体，这类抗体能与EGFR胞外配体结合部位结合，阻断了EGFR其与配体的结合，从而阻断下游信号转导途径；一类是作用于胞内酪氨酸激酶活性区域的小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI），如gefitinib和erlotinib。TKI主要为小分子喹啉类化合物，能够与细胞内酪氨酸激酶结构域上ATP位点竞争性合，可逆性、选择性抑制EGFR相关的酪氨酸激酶活性及细胞内磷酸化过程，进而抑制EGFR下游的信号转导，从而阻断EGFR诱导的体外肿瘤细胞的生长，加速细胞凋亡、拮抗血管生成、抑制肿瘤转移、阻断肿瘤生长。普遍认为这两处热点突变增强了肿瘤细胞对TKI的敏感性并且被认为是TKI治疗的有效预测指标。

　　已经检测到的突变数量最多的是非小细胞肺癌。有研究表明，EGFR发生突变的患者中，大约有75%对TKI治疗有反应。TKI药物的治疗应当依据EGFR基因检测结果选择治疗对象，筛选最合适的患者进行有针对性的靶向治疗，以提高药物疗效，有效抵制癌症的进展。EGFR-TKI可用作EGFR突变患者的一线治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。化疗过程中，患者EGFR突变检测为阳性的话，不建议立即转为EGFR-TKI治疗或联合化疗一起治疗。化疗过程中，患者EGFR突变检测为阳性的话，建议EGFR-TKI作为维持治疗或者二线治疗。目前而言，EGFR-TKI作为辅助化疗证据不足，需要更多的临床试验去进行探索。